Verona. Cangrande della Scala, Signore di Verona, non fu assassinato, ma morì per una rara malattia genetica: la Glicogenosi tipo II. Lo svela un’indagine genetica mai eseguita prima sul DNA di una mummia. La notizia nell’anno dantesco: fu proprio Cangrande a ospitare per primo il Sommo Poeta in esilio

Un’immagine di dante e di Cangrande Signore di Verona (foto da http://www.larchetipo.com)

Non è stato assassinato. Cangrande della Scala, Signore di Verona, il 22 luglio 1329, proprio nei giorni della raggiunta conquista di Treviso, morì, appena trentottenne, per una rara malattia genetica, precisamente la Glicogenosi tipo II ad esordio tardivo, che lo portò alla morte in soli tre giorni. A svelarlo sono state le analisi condotte dal Laboratorio di Genomica funzionale del Dipartimento di Biotecnologie dell’università di Verona, diretto dal professor Massimo Delledonne. Una indagine genetica mai eseguita prima sul DNA di una mummia. E la notizia viene data proprio nell’anno dantesco. Fu proprio Cangrande (“il gran lombardo”) a ospitare a Verona il Sommo Poeta in esilio, e per questo Dante ne fu sempre riconoscente (in una lettera, Epistola XIII, gli dedicò l’ultima cantica della Divina Commedia), e così lo ricorda nel Canto XVII del Paradiso: “Lo primo tuo refugio e ’l primo ostello / sarà la cortesia del gran Lombardo / che ’n su la scala porta il santo uccello; / ch’in te avrà sì benigno riguardo, / che del fare e del chieder, tra voi due, / fia primo quel che tra li altri è più tardo”. I risultati della storica indagine sono stati presentati a Verona, al museo di Storia Naturale, dal sindaco Federico Sboarina e dall’assessore alla Cultura Francesca Briani. Presenti il direttore dei Musei civici Francesca Rossi. Ad illustrare la ricerca, per l’università di Verona Massimo Delledonne, Dipartimento di Biotecnologie e Alessandro Salviati – Dipartimento di Biotecnologie; per l’università di Firenze David Caramelli, Dipartimento di Biologia. Presenti Ettore Napione dell’Ufficio Unesco del Comune di Verona, che ha curato parte dei riscontri storici dello studio, e Leonardo Latella del museo di Storia Naturale.

“Una giornata storica per la città di Verona”, sottolinea il sindaco Sboarina. “Attraverso uno studio genetico mai eseguito prima su campioni di mummia risalenti a 700 anni fa è stato possibile svelare molti aspetti della vita e della morte di una delle figure storiche più importanti della nostra città. La morte di Cangrande oggi non è più un mistero. Contrariamente a quanto sospettato per secoli, il Signore di Verona non fu assassinato, ma morì per cause naturali o, più correttamente, per una malattia genetica. Un risultato straordinario, frutto di un lavoro di squadra importante, che ha visto collaborare in stretta sinergia il Comune di Verona, con la direzione dei Musei civici, e le università di Verona e Firenze. Il primo risultato concreto dopo la firma, a gennaio 2020, del protocollo tra Comune e università, per una collaborazione stretta e operativa volta a sviluppare innovazione, sostenibilità ed efficienza in più settori e per valorizzare il patrimonio storico-culturale della città. Infatti è stato possibile chiarire, con prove scientifiche documentate, nell’anno del 700 anniversario dalla morte di Dante, aspetti ancora segreti della vita del grande Signore della Scala, amico del Sommo Poeta”.  “Si mette così la parola fine”, afferma l’assessore alla Cultura del Comune di Verona, Francesca Briani, “a uno dei misteri che ancora circondano la Signoria Scaligera, la famiglia che accolse l’esiliato Dante in città e che il poeta ricorda nella Divina Commedia. Un processo scientifico emozionante che, per la prima volta, ha portato all’osservazione approfondita del DNA di Cangrande. Un secondo step di studio che, dopo l’acquisizione dei campioni realizzata nel 2004, completa il percorso di analisi sulla mummia del principe scaligero, dandoci la possibilità identificare nuove ed interessanti informazioni storiche sulla sua vita e, in particolare, sulla morte. Questo progetto scientifico rappresenta uno dei principali appuntamenti calendarizzati nel corso di quest’anno in occasione delle celebrazioni dantesche”. “La scelta di affidare i resti di Cangrande della Scala al museo di Storia Naturale”, sottolinea la direttrice dei Musei civici di Verona, Francesca Rossi, “venne dettata dal fatto che la conservazione dei materiali biologici richiede particolari accortezze, già previste per le collezioni del Museo, in particolari quelle zoologiche. Attraverso questo straordinario progetto è stato finalmente possibile completare il percorso di analisi sui reperti custoditi dal 2004 e giungere a risultati scientifici certi, che svelano le cause della morte di Cangrande della Scala”.

Il DNA di Cangrande è stato estratto in collaborazione con il Laboratorio di Antropologia Molecolare e Paleogenetica dell’università di Firenze, coordinato dal prof. David Caramelli e dalla prof.ssa Martina Lari, esperti nell’estrazione di DNA antico. Questo sforzo congiunto fra gli esperti del museo di Storia Naturale e università di Verona e di Firenze ha permesso di dimostrare come sia possibile analizzare con altissima precisione i geni di un DNA così antico, sfruttando procedure diagnostiche all’avanguardia, per giungere a una diagnosi clinica certa, anche quando le fonti storiche sono scarse. Utilizzando le nuove tecnologie di sequenziamento diagnostico applicate nei più avanzati centri di ricerca a persone malate per migliorare la diagnosi, la prognosi e la cura delle malattie a base genetica, è stato possibile non solo ricostruire l’informazione custodita nel DNA di Cangrande della Scala, ma anche riconoscere le condizioni patologiche che hanno determinato la sua morte.

Il progetto DNA Cangrande. Il progetto DNA Cangrande affonda le sue radici nella ricerca avviata nel 2004 dall’allora direzione dei civici Musei, in collaborazione con le Soprintendenze territoriali competenti, l’università di Verona, l’università di Pisa, l’Azienda Ospedaliera di Verona. La direzione Musei promosse e coordinò l’apertura dell’arca funebre di Cangrande della Scala. La ricognizione portò ad identificare il corpo mummificato dello scaligero, più o meno nelle condizioni in cui era già stato rinvenuto all’interno della cassa nell’apertura del 1921 (per i seicento anni della morte di Dante Alighieri). Le ricerche scientifiche avviate nel 2004 furono parte integrante della mostra “Cangrande della Scala. La morte e il corredo di un principe nel medioevo europeo”, allestita al museo di Castelvecchio (per cura di Paola Marini, Ettore Napione, Gianmaria Varanini) e diedero vita nel 2006 alla pubblicazione scientifica “Il corpo del principe: ricerche su Cangrande della Scala” (curato da Ettore Napione).

Nel 2004 fu effettuata dal prof. Gino Fornaciari dell’università di Pisa un’autopsia sulla salma dello scaligero, estraendo per scopo di studio dei campioni biologici (fegato, tessuti, parti ossee), che furono poi depositati al Museo di Storia Naturale. Questi studi fornirono nuove prospettive rispetto agli interrogativi sino ad allora irrisolti riguardanti lo stato di salute, le fattezze e le circostanze della morte del signore scaligero. Diedero, inoltre, impulso per approfondimenti e revisioni che furono la premessa indispensabile di significative conoscenze in campo storico, artistico e scientifico. Nel 2004 non fu possibile avviare la ricerca sul DNA (aveva costi esorbitanti), ma oggi i progressi tecnici consentono di recuperare informazioni dai campioni biologici estratti nel 2004, ottenendo molecole sufficientemente integre per affrontare l’analisi dell’intero genoma, riducendo al minimo gli artefatti e i danni dovuti a contaminazioni e allo scorrere del tempo.

Cangrande è stato signore di Verona tra il 1308 e il 1329. La sua fama è dovuta anche all’elogio che gli tributa Dante Alighieri nel XVII canto del Paradiso. Le fonti che ne descrivono l’aspetto fisico, il carattere e la propensione al comando sono quasi tutte di carattere encomiastico, a partire da quel De Scaligerorum origine dello scrittore Ferreto de’ Ferreti che, secondo un topos letterario ricorrente, immagina che già nell’amplesso del concepimento fosse avvertito come creatura straordinaria, latore attraverso i sogni alla madre della sua grande personalità, quale Cane che con i latrati avrebbe atterrito il mondo: At tua, post dulces Veneris sopita labores, / Mater, in amplexu cari difusa mariti, / Membra fovebat ovans, blandaque in imagine somni / Visa sibi est peperise canem, qui fortibus armis / Terrebatque suis totum latratibus orbem. La distruzione degli archivi della Signoria ha costretto gli storici a leggere in filigrana molte fonti di questo tipo (o all’opposto altre di carattere denigratorio), tutte viziate da scopi di propaganda, con riferimenti, per esempio, alla personalità forte e all’altezza fuori della media. La ricostruzione del genoma di Cangrande può consentire di disporre di elementi oggettivi circa la persona fisica e le predisposizioni del condottiero, così da sviluppare con il gruppo di lavoro del progetto una comparazione inedita tra fonti diverse, fornendo anche informazioni curiose sul carattere e sui gusti dello scaligero.

L’obiettivo finale è duplice: a) fornire nuove chiavi di lettura o integrare quelle esistenti sulla figura di Cangrande, comparando tutti i dati a disposizione; b) costituire attraverso questa esperienza un modello operativo di approccio alla Storia in presenza di analisi del DNA, con gruppo di lavoro misto tra genetisti e storici, che possa essere un riferimento di metodo per altre ricerche future. La scoperta della rara anomalia genetica, chiamata glicogenosi, tipo II, ha necessitato di un controllo speciale delle fonti per verificare le tracce delle sue possibili conseguenze nella vita di Cangrande (affaticamento, dolori muscolari e delle ossa). Il setaccio operato da Ettore Napione, anche su testi letterari meno frequentati (quali il De gestis Italicorum post Henricum VII Cesarem di Albertino Mussato), ha messo in luce piccoli indizi compatibili con questa patologia, relativi a soste forzate nel corso di tragitti a cavallo abbastanza brevi, ad improvvisi malesseri e, forse, anche alla preferenza per l’uso dell’arco in luogo della spada (che comportava un impegno muscolare meno vigoroso e più controllabile).

Conferme storiche. In ambito storico sono riportati alcuni dei momenti più critici della salute di Cangrande. Prima crisi, il 17 settembre 1314, all’età di 23 anni, dopo una cavalcata veloce il Signore di Verona è costretto a lasciare il cavallo e viene trasferito su un carro. Seconda crisi, il 25 agosto 1320, a 29 anni, ferito ad una coscia fu trasportato all’accampamento, dove si riprese e ritornò in battaglia. In realtà, dalle autopsie effettuate sul corpo non sono state riscontrate cicatrici sulla coscia, ciò fa supporre si trattasse di altri sintomi, sempre riconducibili alla malattia. Terza crisi, il 4 luglio 1325, all’età di 34 anni, in una cavalcata da Verona verso Vicenza Cangrande fu colto da improvviso malore e fu riportato a Verona, dove peggiorò, rimanendo tra la vita e la morte per dieci giorni e poi malato per mesi. Quarta crisi, il 18 luglio 1329 si ammala e dopo tre giorni muore. Era il 22 luglio 1329, Cangrande aveva 38 anni.

Analisi del DNA di Cangrande della Scala. Il DNA di Cangrande è stato estratto in collaborazione con il Laboratorio di Antropologia molecolare e Paleogenetica dell’università di Firenze, coordinato dal prof. David Caramelli e dalla prof.ssa Martina Lari, esperti nell’estrazione di DNA antico. Una prima estrazione, eseguita su frammenti di fegato, ha rivelato un’altissima concentrazione di DNA derivante da microrganismi contaminanti di origine più moderna. La presenza così esigua di DNA umano che ne rimaneva (meno dell’1%) non ha reso possibile proseguire con il sequenziamento clinico. È stata quindi effettuata una seconda estrazione da un piccolo frammento di falange. Anche in questo caso la quantità di DNA estratto è stata ricca di DNA contaminante ma la percentuale di DNA umano si è rivelata decisamente più alta: 23%. Il Laboratorio di Genomica funzionale dell’università di Verona guidato dal prof. Massimo Delledonne ha dunque deciso di applicare una tecnica di laboratorio attualmente utilizzata per la diagnosi clinica di pazienti affetti da malattie genetiche che ha permesso di catturare in modo specifico i circa 35 milioni di basi del DNA che contengono i geni umani, eliminando così il DNA contaminante. Cangrande è stato quindi sequenziato come se si trattasse di un paziente dei nostri giorni, e l’analisi bioinformatica degli 83 milioni di sequenze prodotte ha portato alla ricostruzione del 93.4% dei suoi geni, un valore davvero molto elevato.

La malattia. Le analisi bioinformatiche effettuate hanno portato all’identificazione di circa 25mila “varianti genetiche” (un numero atteso, nella norma) che sono state classificate utilizzando associate alle informazioni disponibili nelle apposite banche dati fra cui quella del National Institute of Health americano, per effettuare una vera e propria analisi diagnostica del condottiero scaligero alla ricerca di dettagli che potessero ricostruirne la “cartella clinica”. Questa classificazione ha permesso di identificare 249 varianti associate a malattie che sono state analizzate manualmente dal dott. Alessandro Salviati, genetista medico del Laboratorio di Genomica Funzionale, che ha riconosciuto due mutazioni diverse nel gene dell’enzima lisosomiale α-glucosidasi acida, un enzima deputato alla degradazione del glicogeno per la produzione di energia. La malattia che deriva dalla disfunzione di questo enzima è una glicogenosi, in questo caso la Glicogenosi tipo II (malattia di Pompe, deficienza di α-glucosidasi acida, deficienza di maltasi acida).

Nei casi ad esordio tardivo, come quello riconducibile a Cangrande, la malattia si evidenzia in una scarsa resistenza alla fatica fisica, difficoltà respiratoria, debolezza muscolare e crampi, fratture ossee spontanee e cardiopatia. La morte dei pazienti adulti è spesso quasi improvvisa, come accaduto a Cangrande, deceduto dopo solo tre giorni di malattia. Alcune opere storiche hanno messo in luce piccoli indizi compatibili con questa patologia, relativi a soste forzate nel corso di tragitti a cavallo abbastanza brevi, ad improvvisi malesseri e, forse, anche alla preferenza per l’uso dell’arco rispetto alla spada. Il quadro clinico della morte di Cangrande è pertanto compatibile con la malattia di Glicogenosi tipo II ad esordio tardivo. Il medico di Cangrande, nel tentativo di contrastare questa debolezza, somministrò dosi eccessive di digitale (una sostanza utilizzata come cardio tonico) e questo fece pensare ad un avvelenamento, tanto che il medico venne impiccato di lì a poco. Oggi sappiamo che quella somministrazione era ben lungi dall’intento di avvelenare il Principe.